前列腺癌是西方國家男性中發病率最高的實體癌。局限性前列腺癌的臨床行為具有高度變異性。一些男性患有侵襲性前列腺癌導致死亡，而另一些男性患有惰性前列腺癌，可通過治療治愈，甚至適合密切監測。雖然前列腺癌的分類通常僅依賴于臨床參數，但眾所周知，臨床風險類別受到不正確假設的限制，即給定風險組中的所有男性具有相似的長期結局。因此，需要額外的生物學標志物來更好地對前列腺癌進行分層，并更準確地評估進展的風險。近期，弗勞恩霍夫細胞治療和免疫學研究所的Kristin Reiche教授及其團隊對233例前列腺癌患者的組織標本進行了全轉錄組測序，應用COX風險模型，通過固定效應薈萃分析合并這些模型的證據，以確定預測疾病死亡時間的基因, 并通過加權中值方法將基因結合到一個稱為ProstaTrend的預后評分中，并在TCGA的一個獨立隊列中對ProstaTrend評分進行評估，發現ProstaTrend評分提供了根治性前列腺癌切除術后的分子患者風險分層，可能在臨床決策過程中有用。相關研究以“ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer”為題發表在Europrean Association of Urology雜志上，雜志影響因子為17.947。

 

技術路線：

結果：

１、全轉錄組的表達變化與前列腺癌不良預后有關

為了鑒定與疾病死亡相關的基因，作者對4個臨床隊列的樣本進行RNA測序，并排除質控不好的樣本。

作者對測序數據進行薈萃分析，發現NUSAP1是與疾病死亡顯著相關的基因之一（A），且所有基因薈萃分析的p值直方圖顯示在接近零處強烈富集，使用R包fdrtool將混合模型擬合至p值分布，預計所有分析的基因中有32.6%具有預后性（B），對多重檢測進行保守校正，選擇1396個基于尾的Fdr<0.05的基因作為包括1214個已知蛋白編碼基因的標記集（C）。

2、留一法交叉驗證ProstaTrend評分

作者ProstaTrend_k=Median(logHR_i*g_i)公式構建ProstaTrend評分，并通過留一法交叉驗證得出ProstaTrend評分在FF_array_RP隊列中的高辨別準確性，并在完整患者中推斷出最終的ProstaTrend評分，發現與評分≤0的前列腺癌患者相比，評分＞0的患者生存率降低（A）；在連續量表上對ProstaTrend進行Cox回歸分析，發現與疾病死亡顯著相關，且在校正臨床分級（GG）≥3和切除狀態后的多變量Cox回歸后，發現ProstaTrend評分仍然是疾病死亡時間的獨立預測因素（B）。

3、ProstaTrend預測TCGA中前列腺癌隊列的生化復發

為了驗證ProstaTrend評分預測的有效性，作者在外部隊列（TCGA）中對其進行了評估，發現ProstaTrend評分顯著區分不同風險組，與評分≤0的前列腺癌患者相比，評分＞0的患者無生化復發生存率降低（A）；在連續量表上，ProstaTrend與生化復發時間顯著相關，當校正GG≥3、病理分析≥T3和切除狀態后 ProstaTrend仍然顯著（B）。

為了評估基因表達信號在低危組和中危組中的預后潛力，作者對Gleason評分(GS)≤7的患者應用ProstaTrend，基于基因表達的分類表明其中20%(38/186)的患者預后不良（評分>0），與評分≤0的患者相比，這些患者的無生化復發生存期更短；在GS＞7的患者中，評分>0的患者2年無生化復發生存率為75%，評分≤0的患者為85%（B），且GS增加與中位ProstaTrend評分的增加有關（C）。

4、ProstaTrend與癌癥相關通路相關

作者通過自組織圖（SOMs）對前列腺腺癌預后相關基因進行無監督聚類，鑒定了23個相關的過表達點（A），且6個斑點在ProstaTrend包含的基因顯著富集，其中斑點B和A與不良預后有關，GO富集分析發現與增殖和免疫應答相關，斑點I與生長和雄激素信號傳導的負調控有關，并與有利的預后相關（B－E）。相比之下，無法確定與斑點S、J和V相關的明確生物學過程。

結論：

ProstaTrend是一種基于轉錄組的評分，可預測接受根治性前列腺癌切除術治療的前列腺癌患者隊列的疾病死亡和生化復發。ProstaTrend提供了根治性前列腺癌切除術后的分子患者風險分層，可能在臨床決策過程中有用，例如輔助治療。

參考文獻：

Markus Kreuz, Dominik J. Otto, Susanne Fuessel, et al. ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer. European Association of Urology. 2020.