2018年，腫瘤免疫療法獲得諾貝爾生理學或醫學獎，這開啟開腫瘤免疫治療的大門，這也被稱為“抗癌藥物第三次革命”。諸多生物醫藥公司布局腫瘤免疫療法，促進腫瘤免疫成為當前研究熱點。腫瘤免疫在國自然基金申請上也呈爆發趨勢，基金中標數逐年遞增且增量可觀。研究方向主要涉及：腫瘤治療，腫瘤免疫，自身免疫，機體損傷修復。

今天我們講一篇關于腫瘤免疫的熱門通路——cGAS-STING的文章，本文章沒有實驗，純生信分析，比較友好。題名為An Analysis of the Expression and Association with Immune Cell Infiltration of the cGAS/STING Pathway in Pan-Cancer，影響因子7.032。該通路近年來受到腫瘤免疫相關領域學者的廣泛關注，并且高分文章層出不窮。這項研究檢測了cGAS / STING信號通路中四個關鍵分子（cGAS，STING，TBK1和IRF3）的表達譜，探討了它們在免疫細胞浸潤人類腫瘤組織中的潛在作用，并揭示了其價值分析癌癥全基因組癌癥基因組圖譜（TCGA）數據來預測癌癥患者的預后。

泛癌中基于MB21D1，TMEM173，TBK1和IRF3的表達普遍提高了cGAS / STING信號

首先通過TCGA數據庫分析MB21D1，TMEM173，TBK1和IRF3在18種腫瘤組織和對照組織中的表達。與正常組織相比，在大多數惡性腫瘤類型中，MB21D1 mRNA的表達顯著增加，但在胰腺腺癌（PAAD），甲狀腺腺癌（THCA），皮膚皮膚黑色素瘤（SKCM）和子宮內膜子宮內膜癌（UCEC）中表達沒有顯著差異，只有前列腺腺癌（PRAD）下調。結直腸癌（COAD）、腎腎透明細胞癌（KIRC）、胃腺癌（STAD）和THCA中腫瘤組織中TMEM173的表達顯著上調，而在肺腺癌（LUAD）、肺鱗癌（LUSC）、PRAD和UCEC中，TMEM173的表達顯著下調. 半數以上的惡性腫瘤中檢測到TBK1的表達上調，包括膀胱癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）、COAD、頭頸部鱗癌（HNSC）、KIRC、腎乳頭狀細胞癌（KIRP）、肝細胞癌（LIHC）、LUAD、LUSC，只有UCEC中下調。除了PAAD和SKCM外，幾乎所有檢測到的癌癥類型都上調了IRF3基因表達。考慮到這些分子在cGAS/STING信號傳導中的關鍵作用，這些分子在大多數檢測到的癌癥類型中的高表達意味著這種信號在泛癌中普遍升高。

MB21D1，TMEM173，TBK1和IRF3的啟動子甲基化水平在不同類型的惡性腫瘤中有所不同

在本研究中發現，cGAS/STING信號在泛癌中普遍增強，為了揭示這些分子上調的機制，通過分析泛癌中的MethHC數據庫，研究了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因啟動子的甲基化狀態。結果表明，MB21D1基因的啟動子在宮頸鱗癌（CESC）、KIRC、KIRP和PAAD中顯著低甲基化，但在COAD、LIHC、LUSC和PRAD中顯著高甲基化。TMEM173基因在COAD、HNSC、KIRC、PAAD、SKCM和THCA中顯著低甲基化，但在BRCA、LUAD、LUSC、PRAD和UCEC中呈高甲基化。TBK1基因啟動子的甲基化水平在LIHC和THCA中缺乏，在CESC、KIRC、LUSC和PAAD中升高。IRF3基因啟動子的甲基化水平僅在PRAD中缺失，但在KIRC、LUSC和PAAD中升高。

MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的體細胞突變率較高

先前的研究中TMEM173基因中的SNP導致的STING對cGAMP的感知能力受損，表明基因突變也可能影響cGAS/STING信號的活性。因此，評估了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因在泛癌中的突變狀態。結果表明，在所有的基因型中，TBEM21173的突變頻率與TMB173相似。MB21D1基因的前三個最高突變率分別出現在COAD、READ和UCEC中，TMEM173基因的前三個最高突變率出現在COAD、SKCM和UCEC中。此外，TBK1基因最高的三個突變率出現在CESC、COAD和UCEC中。對于IRF3基因，前三位最高的突變率出現在BLCA、READ和UCEC中。MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的最高突變率都出現在UCEC中，這表明UCEC中的cGAS/STING信號可能受到明顯的損害。

腫瘤微環境中MB21D1、TMEM173、TBK1、IRF3基因表達與腫瘤微環境免疫浸潤的相關性分析

  動物模型的證據表明cGAS/STING信號在抗腫瘤免疫中起重要作用。因此，評估了cGAS/STING信號中四個關鍵分子的表達與腫瘤微環境中免疫細胞浸潤的相關性，腫瘤微環境是泛癌抗腫瘤免疫的關鍵過程。

為了研究每種基因對免疫細胞浸潤的影響，共檢測了28個腫瘤浸潤白細胞亞群，包括16個適應性免疫細胞和12個先天免疫細胞。MB21D1、TMEM173、TBK1或IRF3的表達與這些TIL之間的相關性如圖，其中節點大小表示相關性顯著性，顏色表示相關性程度。發現MB21D1的表達主要與泛癌中CD4 T細胞、CD8 T細胞、T輔助細胞和自然殺傷T（NKT）細胞的浸潤有關，而TMEM173與泛癌中所有免疫細胞的浸潤幾乎呈正相關，尤其是在BLCA、BRCA、LIHC、PRAD和THCA。然而，TBK1和IRF3對免疫浸潤的影響主要為陰性，TBK1的表達僅與泛癌中CD4 T細胞（包括活化的CD4 T細胞、效應記憶CD4 T細胞和2型輔助T細胞）的浸潤呈正相關。相比之下，IRF3的表達與效應記憶CD4 T細胞、記憶B細胞、2型T輔助細胞和未成熟DC的浸潤呈負相關，但與活化的CD8 T細胞和CD56暗淡的自然殺傷細胞的浸潤呈正相關。這些結果表明cGAS/STING信號在抗腫瘤免疫中的作用并不一致。

MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的表達可預測癌癥患者的預后

通過分析cGAS/STING信號的關鍵分子與個體免疫細胞浸潤的相關性，發現MB21D1和TMEM173的表達主要與泛癌中適應性和先天性免疫細胞的陽性浸潤有關，而TBK1和IRF3的表達與免疫浸潤呈負相關，提示MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3可能在腫瘤患者的預后中發揮不同的作用。因此，評估了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因表達對癌癥患者預后的預測價值。驚訝的是，在18種癌癥類型中，MB21D1和TMEM173的表達水平不能預測任何癌癥類型的預后，除非MB21D1的高表達預測COAD患者的預后不良。在LUAD中TBK1的高表達表明預后不良，但在READ患者中預測預后良好。相比之下，高IRF3表達可預測COAD、KIRC和PRAD患者的預后不良，但僅表明PAAD患者預后良好。

作者首次揭示了cGAS/STING信號在泛癌組織中高度表達。還發現，高水平上調的cGAS/STING信號與某些腫瘤類型的免疫細胞浸潤呈負相關，與這些發現一致，發現高水平的cGAS/STING信號可預測某些癌癥患者的預后不良。本研究提示，在臨床應用刺激肽激動劑進行抗癌免疫治療之前，有必要對cGAS/STING信號在腫瘤免疫和腫瘤進展中的作用進行深入全面的評價。